Los gliomas pediátricos de alto grado (pHGG) son tumores malignos y generalmente fatales del sistema nervioso central (SNC) de grado 4 según la OMS. La mayoría de los pHGG consisten en gliomas difusos de línea media (DMG), alterados por H3.3 o H3.1 K27, o gliomas hemisféricos difusos (DHG) (mutante G34 de H3.3). Debido a la infiltración tumoral difusa en áreas cerebrales elocuentes, especialmente en el caso de los DMG, la cirugía a menudo ha sido limitada y la quimioterapia no ha sido efectiva, dejando la radiación fraccionada en el campo afectado como el estándar de atención actual. Los pHGG solo se han clasificado como molecularmente distintos de los HGG adultos desde 2012 a través de enfoques de secuenciación de nueva generación, que han demostrado que los pHGG están regulados epigenéticamente y que subtipos tumorales específicos son representativos de células diferenciadas desreguladas. Para traducir la investigación de descubrimiento en nuevas terapias, se requieren modelos preclínicos mejorados que representen de manera más adecuada la biología tumoral de los pHGG. Esta revisión resumirá las características moleculares de los diferentes subtipos de pHGG, con un enfoque específico en las mutaciones de histona K27M y los perfiles de expresión génica desregulados que surgen de estas mutaciones. Se discutirán los modelos preclínicos actuales y emergentes para pHGG, incluidos los cultivos celulares derivados de pacientes comúnmente utilizados y técnicas de modelado in vivo, abarcando modelos murinos de xenoinjerto derivados de pacientes y modelos de ratón genéticamente modificados (GEMMs). Por último, se explorarán técnicas emergentes para modelar tumores del SNC dentro de un entorno cerebral humano utilizando organoides cerebrales a través de co-cultivo. A medida que se desarrollen modelos que representen de manera más confiable los pHGG, se identificarán más rápidamente vulnerabilidades biológicas y genéticas en la enfermedad, lo que conducirá a mejores tratamientos y mejores resultados clínicos.