El cambio climático, el crecimiento de la población y la creciente demanda de alimentos y seguridad nutricional requieren el desarrollo de cultivos de cereales resilientes al clima. Esto requiere primero obtener conocimientos mecanicistas sobre los mecanismos moleculares que sustentan la tolerancia de las plantas al estrés abiótico y biótico. Aunque esto es un desafío, los recientes avances conceptuales y tecnológicos en genómica funcional, junto con la biología computacional, la fenotipificación de plantas de alto rendimiento y la inteligencia artificial, están ayudando a descubrir los mecanismos moleculares subyacentes a la tolerancia al estrés en las plantas. La integración de otros enfoques innovadores como la edición del genoma, la mejora moderna de plantas y la biología sintética facilita el desarrollo de cultivos de cereales inteligentes frente al clima. Aquí, discutimos los principales avances recientes en enfoques y técnicas de genómica funcional de plantas, como la secuenciación de tercera generación, la transcriptómica, los pangenomas, los estudios de asociación a nivel del genoma y la epigenómica, que han avanzado nuestra comprensión de la base molecular de la tolerancia al estrés y el desarrollo de cereales resilientes al estrés. Además, destacamos cómo estos enfoques genómicos se integran con éxito en nuevos métodos de mejora de plantas para el desarrollo efectivo de cultivos tolerantes al estrés. En general, aprovechar estos avances y el conocimiento mejorado de la tolerancia al estrés de los cultivos podría acelerar el desarrollo de cereales resilientes al clima para la seguridad alimentaria y nutricional global.