El osteosarcoma (OS) se posiciona como una de las malignidades óseas agresivas principales que afecta principalmente a niños y adolescentes en todo el mundo. Una forma recientemente identificada de muerte celular programada, denominada Disulfidptosis, puede tener implicaciones para la progresión del cáncer. Sin embargo, su papel en el OS sigue siendo esquivo. Para dilucidar esto, llevamos a cabo un examen exhaustivo de los genes relacionados con Disulfidptosis (DRGs) dentro del OS. Esto implicó analizar datos de expresión, atributos clínicos y métricas de supervivencia de las bases de datos TARGET y GEO. Nuestro análisis reveló una asociación pronunciada entre la expresión de DRGs específicos, particularmente MYH9 y LRPPRC, y el resultado del OS. Posteriormente, creamos un modelo de riesgo y un nomograma, ambos afinados para una pronosticación precisa del pronóstico del OS. Curiosamente, los riesgos asociados con los DRGs resonaron fuertemente con los niveles de infiltración de células inmunes, una miríada de puntos de control inmunitario, genes vinculados a la inmunoterapia y sensibilidades a tratamientos sistémicos. En conclusión, nuestro estudio postula que los DRGs, especialmente MYH9 y LRPPRC, tienen el potencial de ser arquitectos pivotes del entorno inmunitario tumoral en el OS. Además, pueden ofrecer perspicacias predictivas sobre las respuestas al tratamiento y servir como marcadores pronósticos confiables para aquellos diagnosticados con OS.