Una biopsia líquida es actualmente una herramienta interesante para medir material tumoral con la ventaja de ser no invasiva. La sobreexpresión de los genes vimentina y ezrina se asoció con la transición epitelial-mesenquimal (EMT), un proceso clave en la metástasis y progresión en el osteosarcoma (OS). En este estudio, identificamos otros genes específicos de OS al calcular la expresión génica diferencial utilizando la base de datos Gene Expression Omnibus (GEO), confirmada mediante la utilización de PCR cuantitativa de transcripción inversa (qRT-PCR) para detectar genes específicos de OS, incluidos en el sobrenadante, que se obtuvieron de la sangre total de pacientes con OS y donantes sanos. Además, el modelo diagnóstico para la detección de OS se generó utilizando regresión logística binaria con un algoritmo de polinomio fraccional multivariable (MFP). El modelo que incorpora los genes , , y mostró una capacidad discriminativa excepcional, como se determinó mediante la curva característica de funcionamiento del receptor (AUC = 0.9805, IC 95% 0.9603, 1.000). En el valor de corte de probabilidad de 0.3366, la sensibilidad y la especificidad del modelo para detectar OS fueron del 98.63% (IC 95% 90.5, 99.7) y del 94.94% (IC 95% 87.5, 98.6), respectivamente. El análisis bioinformático y la qRT-PCR, en nuestro estudio, identificaron tres genes candidatos que son genes diagnósticos y pronósticos potenciales para OS.