Predecir con precisión la afinidad de unión proteína-ligando es un paso importante en el proceso de descubrimiento de fármacos. Los métodos de aprendizaje profundo (DL) han mejorado la predicción de la afinidad de unión al utilizar diversas categorías de datos moleculares. Sin embargo, muchos modelos dependen en gran medida de los datos de interacción y secuencia, lo que dificulta un aprendizaje adecuado y limita el rendimiento en aplicaciones de novo. Para abordar estas limitaciones, desarrollamos un nuevo modelo de red neuronal gráfica, llamado StructureNet (red neuronal gráfica basada en estructuras), para predecir la afinidad de unión proteína-ligando. StructureNet mejora los métodos de DL existentes al centrarse completamente en descriptores estructurales para mitigar los problemas de memorización de datos introducidos por los datos de secuencia e interacción. StructureNet representa las estructuras de la proteína y el ligando como gráficos, que se procesan utilizando un modelo de aprendizaje profundo basado en GNN. StructureNet logró un PCC de 0.68 y un AUC de 0.75 en el conjunto refinado PDBBind v.2020, superando a modelos similares basados en estructuras. La validación externa en el conjunto de datos DUDE-Z mostró que StructureNet puede distinguir de manera efectiva entre ligandos activos y señuelos. Las pruebas adicionales en un pequeño subconjunto de fármacos conocidos indican que StructureNet tiene un alto potencial para aplicaciones de cribado virtual rápido. También hibridamos StructureNet con modelos basados en interacción y secuencia para investigar su impacto en la precisión de las pruebas y encontramos una diferencia mínima (0.01 PCC) entre los modelos fusionados y StructureNet como modelo independiente. Un estudio de ablación encontró que los descriptores geométricos eran los impulsores clave del rendimiento del modelo, y su eliminación provocó una disminución de más del 15.7% en el PCC. Por último, probamos StructureNet en conjuntos de conformaciones complejas de unión generadas utilizando simulaciones de dinámica molecular (MD) y encontramos que la incorporación de múltiples conformaciones del mismo complejo a menudo mejora la precisión del modelo al capturar la flexibilidad del sitio de unión. En general, los resultados muestran que los datos estructurales por sí solos son suficientes para predecir la afinidad de unión y pueden abordar los desafíos de reconocimiento de patrones introducidos por las características de secuencia e interacción. Además, las representaciones estructurales de complejos proteína-ligando pueden mejorarse considerablemente utilizando descriptores geométricos y topológicos. Hemos puesto a disposición de forma gratuita la interfaz gráfica de usuario de StructureNet en línea.