El glioblastoma, un formidable tumor cerebral caracterizado por un metabolismo de NAD desregulado, representa un desafío terapéutico significativo. El inhibidor de NAMPT FK866, que induce la depleción de NAD, ha mostrado promesas en el control de la proliferación tumoral y en la modificación del microambiente tumoral. Sin embargo, la eficacia clínica de FK866 como terapia única para el glioma es limitada. En este estudio, nuestro objetivo es interrumpir el metabolismo de NAD utilizando precursores de NAD fluorados y explorar su efecto sinérgico con FK866 en la inducción de citotoxicidad en células de glioblastoma. El análogo sintetizado de ribósido de nicotinamida (NR), ara-F ribósido de nicotinamida (F-NR), inhibe la actividad de la quinasa de ribósido de nicotinamida (NRK) in vitro, reduce los niveles celulares de NAD y potencia la citotoxicidad de FK866 en células de glioblastoma U251, lo que indica un impacto colaborativo en la muerte celular. Los análisis metabólicos revelan que F-NR se convierte en mononucleótido de nicotinamida fluorada (F-NMN) y otros metabolitos, destacando la vía metabólica de NAD intacta en células de glioma. La activación de SARM1 por F-NMN, una potente enzima consumidora de NAD, está respaldada por el efecto sinérgico de CZ-48, un activador de SARM1 permeable a las células. El análisis temporal subraya la naturaleza secuencial de los eventos, estableciendo la depleción de NAD como un precursor de la depleción de ATP y la eventual muerte celular masiva. Este estudio no solo elucida las complejidades moleculares de la muerte celular en glioblastoma, sino que también propone una estrategia prometedora para mejorar la eficacia de FK866 a través de precursores de NAD fluorados, ofreciendo posibles vías para intervenciones terapéuticas innovadoras en el desafiante panorama del tratamiento del glioblastoma.