Las células T helper CD4 activadas son necesarias para activar las células B para producir anticuerpos y las células T CD8 para generar linfocitos T citotóxicos. En ausencia de tal ayuda, los antígenos inactivan las células B y las células T CD8. Así, la activación o inactivación de las células T CD4 determina si se generan respuestas inmunitarias o, potencialmente, se suprimen. La mayoría considera que la activación de las células T CD4 requiere una señal dependiente de antígeno, señal 1, así como una señal coestimuladora crítica, iniciada cuando un receptor de reconocimiento de patrones (PRR) se une a un patrón molecular asociado a peligro o patógeno (DAMP o PAMP). La mayoría también imagina que la naturaleza de la señal DAMP/PAMP determina el subconjunto de Th que se genera predominantemente y, por lo tanto, la clase de inmunidad que se induce predominantemente. Yo argumento que este marco es poco plausible ya que es incompatible con diversas observaciones de las variables de inmunización que afectan la clase de inmunidad inducida. Un marco alternativo, la hipótesis del umbral, postula que diferentes niveles de interacciones de células T CD4 mediadas por antígeno conducen a la generación de diferentes subconjuntos de Th y, por lo tanto, a diferentes clases de inmunidad, lo que es compatible con estas observaciones. Esta alternativa apoya un enfoque racional para prevenir y tratar diversas condiciones clínicas asociadas con enfermedades infecciosas y, más especulativamente, con el cáncer.