Los estudios clínicos y en modelos animales han implicado la inflamación y las respuestas de células inmunitarias gliales y periféricas en la fisiopatología de la lesión de la médula espinal (LME). Un jugador clave en la respuesta inflamatoria después de la LME es el citoquina pleiotrópica factor de necrosis tumoral (TNF), que existe tanto en forma transmembrana (tmTNF) como soluble (solTNF). En el presente estudio, ampliamos nuestros hallazgos anteriores sobre un efecto terapéutico de bloquear tópicamente la señalización de solTNF después de la LME durante tres días consecutivos en el tamaño de la lesión y el resultado funcional para estudiar el efecto en los cambios espaciotemporales en la respuesta inflamatoria después de la LME en ratones tratados con el inhibidor selectivo de solTNF XPro1595 y comparados con ratones tratados con solución salina. Encontramos que a pesar de niveles comparables de TNF y receptores de TNF entre los ratones tratados con XPro1595 y los tratados con solución salina, XPro1595 disminuyó temporalmente los niveles de interleucina (IL)-1beta e IL-6 proinflamatorias y aumentó los niveles de IL-10 proregenerativa en la fase aguda después de la LME. Esto se complementó con una disminución en el número de leucocitos infiltrados (macrófagos y neutrófilos) en el área lesionada de la médula espinal y un aumento en el número de microglía en el área peri-lesionada 14 días después de la LME, seguido de una disminución en la activación de microglía en el área peri-lesionada 21 días después de la LME. Esto se tradujo en una mayor preservación de mielina y mejores resultados funcionales en los ratones tratados con XPro1595 35 días después de la LME. En conjunto, nuestros datos sugieren que la selección del objetivo de solTNF modula de manera dependiente del tiempo la respuesta neuroinflamatoria al favorecer un entorno proregenerativo en la médula espinal lesionada, lo que conduce a mejores resultados funcionales.