A pesar de que el hongo leche de tigre (LR) ha sido utilizado como medicina tradicional, se sabe poco sobre los efectos neuroprotectores de los extractos de LR. Este estudio tiene como objetivo investigar el efecto neuroprotector de tres extractos de LR contra el estrés oxidativo inducido por glutamato en células hipocampales (HT22) de ratón, así como determinar su efecto in vitro. Evaluamos la toxicidad de tres extractos de LR (extracto de etanol (LRE), extracto de agua fría (LRC) y extracto de agua caliente (LRH)) y su actividad protectora mediante el ensayo MTT, la tinción con Annexina V-FITC/ioduro de propidio, el potencial de membrana mitocondrial (MMP) y la acumulación de ROS intracelular. Además, determinamos la expresión de genes antioxidantes (catalasa (CAT), dismutasa de superóxido (SOD1 y SOD2) y peroxidasa de glutatión (GPx)) mediante qRT-PCR. In vivo, investigamos el efecto neuroprotector de LRE, no solo contra un déficit inducido por Abeta en el comportamiento de quimiotaxis (modelo de Alzheimer), sino también contra la formación de PolyQ40 (modelo para la enfermedad de Huntington) en transgénicos. Solo LRE redujo significativamente tanto la apoptosis como los niveles de ROS intracelular y aumentó significativamente la expresión de genes antioxidantes después del estrés oxidativo inducido por glutamato en células HT22. Además, LRE mejoró significativamente el Índice de Quimiotaxis (CI) y disminuyó significativamente la agregación de PolyQ40. En conjunto, LRE exhibió propiedades neuroprotectoras tanto in vitro como in vivo.