Se investigaron los capsaicinoides obtenidos de chile serrano liofilizado mediante soluciones de monooleato de sorbitán. El monooleato de sorbitán fue tan efectivo como el metanol en la extracción de capsaicina y dihidrocapsaicina (DHC). Posteriormente, se utilizó un diseño de Box-Behnken para optimizar la extracción de capsaicina, DHC y polifenoles, así como para evaluar la capacidad antioxidante del chile serrano deshidratado. Se seleccionaron como variables independientes el tamaño de partícula (PS) (20-60 mallas), la temperatura de procesamiento (55-75 grados C) y la concentración de sorbitán (1.5-2.5%). El análisis estadístico mostró que los modelos cuadráticos describen adecuadamente la respuesta de la concentración de capsaicina y DHC, pero no con los polifenoles y la capacidad antioxidante. La mayor extracción de capsaicina (~620 mg/100 g de peso seco) y DHC (~520 mg/100 g de peso seco) se logró con la combinación de sorbitán al 2%, temperatura a 65 grados C y PS de 40 mallas. Los valores experimentales y predichos fueron consistentemente cercanos. Mientras tanto, los extractos con el mayor potencial antioxidante (~7510 y ~5820 uM de Eq de Trolox/100 g de peso seco para ABTS y FRAP, respectivamente) fueron aquellos extraídos en sorbitán y PS de 40 mallas. En contraste, los valores más altos de polifenoles (~171 mg de Eq de ácido gálico/100 g de peso seco) se encontraron en los extractos preparados a 75 grados C. Estos resultados sugieren que las soluciones de monooleato de sorbitán pueden ser una forma efectiva, no tóxica y ambientalmente responsable de obtener capsaicinoides y compuestos bioactivos del chile serrano deshidratado.