La industria de procesamiento agrícola suele generar una cantidad notable de subproductos ricos en compuestos bioactivos, que pueden ser explotados para aplicaciones agroalimentarias o nutracéuticas. La cáscara dura del pistacho es uno de los principales subproductos del procesamiento industrial del pistacho. El objetivo de este trabajo fue la evaluación de las cáscaras de pistacho como una fuente potencial de antioxidantes naturales. Evaluamos diferentes procedimientos de extracción midiendo el contenido total de fenoles, el contenido total de flavonoides y la actividad antioxidante (DPPH, TEAC y ORAC). El extracto de etanol asistido por microondas resultó ser el más prometedor y fue fraccionado mediante cromatografía en columna XAD-16, obteniendo seis fracciones analizadas a través de HPLC/ESI-MS/MS y H-NMR para identificar los principales constituyentes antioxidantes. Las fracciones Fr4-Fr6 demostraron la mayor actividad antioxidante. El ácido gálico y un isómero de monogaloylglucosa son los principales constituyentes fenólicos de Fr4. Se identificaron fenoles simples y complejos, como flavonoides y taninos hidrolizables, en las fracciones Fr5 y Fr6; el pentagaloylglucosa y el kaempferol, bien conocidos por su actividad antioxidante, son los constituyentes más abundantes. Los resultados destacaron que la metodología propuesta puede ser una forma efectiva de recuperar compuestos fenólicos bioactivos de la cáscara dura del pistacho, convirtiendo este subproducto en una fuente prometedora de compuestos con aplicaciones potenciales en los sectores alimentario y de salud.