Los péptidos antimicrobianos (AMPs) del veneno de avispa tienen un buen historial y potencial para el desarrollo de medicamentos como herramientas contra el desarrollo de resistencia antimicrobiana. En este estudio, se investigaron la función biológica y el perfil de actividad del péptido VM, que fue descubierto en el veneno de la avispa, y varios de sus análogos sustituidos en la tercera posición. VM mostró una potente actividad antimicrobiana contra bacterias Gram-positivas y biofilm, y todos los péptidos modificados lograron una mejora significativa de estas capacidades. Las diversas propiedades fisicoquímicas de los aminoácidos sustituidos en los análogos generaron diferentes mecanismos de acción de disrupción de la membrana bacteriana. VM-3K mostró una mejora máxima de 8 veces en la actividad antibacteriana contra bacterias Gram-positivas y también presentó propiedades microbicidas contra bacterias Gram-negativas y hongos. Este péptido también exhibió una alta eficiencia de eliminación a baja concentración y tuvo un índice de selectividad comparable al de VM. Además, VM-3K produjo un 90% de supervivencia de gusanos de cera infectados a una concentración de 5.656 mg/kg, en la cual el péptido natural solo logró un 50% de supervivencia. Este péptido también careció de generación de resistencia a corto plazo. Por lo tanto, el péptido VM-3K podría ser un prometedor candidato antimicrobiano de amplio espectro para abordar la actual crisis de infecciones resistentes a antibióticos. Vale la pena mencionar que esta investigación sobre la relación entre la estructura del péptido y el mecanismo de acción podría convertirse en un aspecto importante de la investigación de medicamentos sobre péptidos cortos.