El tratamiento con inhibidores de PAN-PDE4 ha demostrado producir hipotermia en múltiples especies. Dada la creciente cantidad de evidencia que vincula la náusea y la emesis con alteraciones en la termorregulación en mamíferos, exploramos la hipotermia inducida por inhibidores de PDE4 como un nuevo correlato de náusea en ratones. Utilizando ratones knockout para cada uno de los cuatro subtipos de PDE4, mostramos que la inactivación selectiva de subtipos individuales de PDE4 no produce hipotermia, que en cambio debe requerir la inactivación concurrente de múltiples (al menos dos) subtipos de PDE4. Estos hallazgos contrastan con el papel de los PDE4 en acortar la duración de la anestesia dependiente de alfa-adrenorreceptores, un sustituto conductual utilizado previamente para evaluar el potencial emético de los inhibidores de PDE4, que se ve afectado exclusivamente por la inactivación de PDE4D. Estos diferentes resultados están arraigados en los distintos mecanismos moleculares que impulsan estos dos paradigmas; actuar como un antagonista fisiológico de alfa-adrenorreceptores produce el efecto de inactivación de PDE4/PDE4D en la duración de la anestesia dependiente de alfa-adrenorreceptores, pero no media el efecto de los inhibidores de PDE4 sobre la temperatura corporal en ratones. En conjunto, nuestros hallazgos sugieren que la inhibición selectiva de cualquier subtipo individual de PDE4, incluida la inhibición de PDE4D, puede estar libre de náusea y emesis.