La baja solubilidad de los fármacos supone un reto importante en el desarrollo farmacéutico. En este estudio se evalúa la capacidad de cinco modelos de inteligencia artificial (red neuronal artificial, bosque aleatorio, K-vecinos más cercanos, regresión lineal y XGBoost) para predecir la solubilidad de los fármacos en sistemas cosolventes. El estudio utiliza un conjunto de datos que integra las propiedades fisicoquímicas del soluto y el solvente. El objetivo era identificar el modelo más preciso y analizar la importancia relativa de las variables predictivas. Los resultados muestran una clara jerarquía en el rendimiento de los modelos. Los algoritmos basados en árboles, XGBoost y Bosque Aleatorio, mostraron una capacidad predictiva excepcional, con coeficientes de determinación (R²) de 0,9737 y 0,9752, respectivamente, y los errores cuadrados medios más bajos. El modelo ANN también demostró un buen rendimiento (R² = 0,9585), mientras que el modelo de regresión lineal no pudo captar las relaciones no lineales inherentes al sistema (R² = 0,4463). El análisis de importancia de las características reveló diferencias significativas: los modelos de árbol dieron prioridad a la masa molar del fármaco, mientras que la ANN atribuyó una importancia considerable a las propiedades del sistema cosolvente, como la masa molar y el volumen de los disolventes. Estas diferencias ponen de manifiesto la complejidad de la solubilidad como fenómeno multifactorial. En conclusión, los modelos de conjunto, en particular XGBoost, son herramientas muy eficaces y precisas para la predicción de la solubilidad in silico. Además, consideramos que un enfoque de modelización comparativa es fundamental para obtener una comprensión global de las interacciones fisicoquímicas que rigen el proceso.