Un amplio y creciente cuerpo de investigación implica una respuesta inmune aberrante y cambios en la composición de la microbiota intestinal en la patogénesis de muchos trastornos intestinales. La interacción molecular y física entre el huésped y la microbiota, conocida como el interactoma huésped-microbiota, es uno de los principales impulsores en la fisiopatología de muchos de estos trastornos. Este interactoma huésped-microbiota es un conjunto de procesos dinámicos y complejos, y debe ser tratado como una entidad y sujeto de estudio distintos. Desentrañar esta compleja red de interacciones requerirá enfoques novedosos, utilizando una combinación de bioinformática basada en datos con modelado computacional basado en conocimientos. Esta revisión describe los enfoques computacionales para investigar el interactoma huésped-microbiota, con énfasis en el tracto intestinal humano y la inmunidad innata, y destaca los desafíos abiertos y las lagunas existentes en la metodología computacional para avanzar en nuestro conocimiento sobre este importante aspecto de la salud humana.