El propósito de este estudio fue explorar los efectos del MSM y Se-Y en el FLS en gallinas ponedoras durante el período de máxima puesta tardía y los mecanismos biológicos subyacentes. Por lo tanto, 240 gallinas ponedoras Jing-fen No. 6 de 55 semanas fueron divididas aleatoriamente en cinco grupos, con ocho réplicas en cada grupo y seis gallinas ponedoras en cada réplica. Las gallinas fueron alimentadas con una dieta basal (Control) y dietas suplementadas con 350 y 700 mg/kg de MSM y 25 y 50 mg/kg de Se-Y, respectivamente, durante cuatro semanas. Los resultados mostraron que el MSM y el Se-Y no tuvieron efectos significativos en el rendimiento de las gallinas ponedoras. Con el aumento de la dosis de MSM y Se-Y, los síntomas de esteatosis hepática en las gallinas ponedoras se redujeron, y el MSM y el Se-Y pudieron reducir significativamente el contenido de malondialdehído (MDA) en suero y hígado (< 0.05) e incrementar los contenidos de superóxido dismutasa total (T-SOD) y glutatión peroxidasa (GPX) en suero y hígado (< 0.05). Los resultados de RNA-seq mostraron que 700 mg/kg de MSM downreguló significativamente los niveles de expresión de los genes ATP5I, ATP5G1, CYCS y UQCRQ en el hígado, y 50 mg/kg de Se-Y downreguló significativamente los niveles de expresión de los genes MAPK10, SRC, BMP2 y FGF9 en el hígado. En conclusión, la suplementación dietética con MSM y Se-Y puede reducir efectivamente el FLS de las gallinas ponedoras en el período de máxima puesta tardía y aumentar su capacidad antioxidante. El mecanismo biológico subyacente puede estar relacionado con la downregulación de genes involucrados en la fosforilación oxidativa hepática y vías relacionadas con la inflamación.