El análisis genético moderno ha demostrado que la mayoría de los polimorfismos asociados con enfermedades humanas son no codificantes. Gran parte de la información funcional contenida en el genoma no codificante consiste en secuencias reguladoras (CRSs) que son necesarias para responder a las señales de transducción que dirigen la expresión génica específica de cada célula. Se ha hipotetizado que muchas enfermedades pueden deberse a polimorfismos dentro de los CRSs que alteran sus respuestas a las señales de transducción. Sin embargo, la identificación de los CRSs y los efectos de la variación alélica en su capacidad para responder a las señales de transducción aún se encuentra en una etapa temprana. En la revisión actual, describimos el uso de la genómica comparativa y técnicas experimentales que permiten la identificación de CRSs, basándonos en los avances recientes del consorcio ENCODE. Además, describimos técnicas que permiten analizar los efectos de la variación alélica y la modificación epigenética en las respuestas de los CRSs a las señales de transducción. Usando ejemplos específicos, mostramos que las interacciones que impulsan estos elementos son altamente complejas y los efectos de los polimorfismos asociados a enfermedades son a menudo sutiles. Es claro que comprender las funciones de los CRSs y cómo se ven afectados por los SNPs y la modificación epigenética es esencial para entender la base genética de las enfermedades humanas y la estratificación, al tiempo que proporciona nuevas direcciones para el desarrollo de la medicina personalizada.