El agua y el nitrógeno (N) son limitaciones importantes para el crecimiento del algodón y la formación del rendimiento en regiones áridas. El riego y la aplicación de N han sido ampliamente investigados para mejorar el rendimiento del cultivo y la eficiencia en el uso del agua y del N (NUE). Sin embargo, se necesita una mayor optimización del manejo del agua y del N porque los efectos de la aplicación de N en el balance de N del suelo y la pérdida de N bajo diferentes niveles de riego siguen siendo poco claros. En este estudio, se realizó un experimento de campo en 2020 y 2021 para investigar los efectos de diferentes cantidades de riego (riego completo (100% ETc), riego moderado (80% ETc), riego bajo (60% ETc)) y tasas de aplicación de N (control (sin aplicación de N, N0), N bajo (150 kg ha, N150), N medio (225 kg ha y 300 kg ha, N225 y N300), y N alto (375 kg ha, N375)) en el rendimiento del algodón, NUE y balance de N del suelo. Los resultados de 2 años mostraron que bajo el tratamiento de 60% ETc, la acumulación de materia seca del algodón, la absorción de N y el rendimiento se mejoraron significativamente al aumentar la aplicación de N. Bajo los tratamientos de 80% y 100% ETc, estos parámetros alcanzaron su punto máximo con el tratamiento de N300; el tratamiento de N375 no mostró diferencias significativas o disminución en comparación con el tratamiento de N300. El tratamiento de N300 con 80% ETc tuvo el mayor rendimiento de algodón y NUE, que aumentó en un 17,49-106,57% y 12,28-88,78% en comparación con otros tratamientos, respectivamente. La acumulación residual de N en el suelo (RSN), la pérdida aparente de N (ANL) y el excedente aparente de N (ANS) aumentaron a medida que aumentaba la tasa de aplicación de N bajo los tratamientos de 60% y 100% ETc. Mientras que bajo el tratamiento de 80% ETc, el ANS no difería significativamente entre los tratamientos de N225 y N300, el ANL disminuyó significativamente en un 43,51-88,56% cuando la tasa de aplicación de N aumentó de 150 a 225 y 300 kg ha. El ANL del tratamiento de N300 con 80% ETc fue el más bajo, pero el ANS no aumentó significativamente. Los resultados del análisis de regresión y análisis espacial mostraron que con un riego de 336-348 mm y una aplicación de N de 254-327 kg ha, el rendimiento del algodón, la NUE y el WPI alcanzaron más del 80% del valor máximo, con menos pérdida aparente de N, manteniendo así el balance de N en el suelo en los campos de algodón con riego por goteo. Este estudio ayuda a mejorar la utilización de los recursos hídricos y de N en la producción de algodón. La investigación futura sobre la optimización del manejo del agua y del N debe considerar más plenamente la contaminación ambiental para lograr un desarrollo sostenible de los ecosistemas agrícolas.