El fenotipo de una vacuna viva atenuada depende de la mutación genética lograda, por ejemplo, mediante muchos pasajes en células cultivadas. Se seleccionan clones virales con fenotipos preferibles y posteriormente se identifican las mutaciones genéticas causantes. LC16m8 es un ejemplo de una vacuna contra la viruela altamente atenuada que fue desarrollada y autorizada en Japón en la década de 1970. LC16m8 se obtuvo mediante el pasaje de la cepa Lister, con indicadores de formación de pequeñas placas y sensibilidad a la temperatura como fenotipos virales. Esta cepa puede replicarse en células de mamíferos y proporciona una inmunidad celular y humoral robusta, así como una memoria inmunológica a largo plazo. Estudios recientes utilizando matrices de antígenos a nivel de proteoma han revelado que la producción de anticuerpos contra LC16m8 y otros VACVs difiere en gran medida entre individuos. Además, se han encontrado cada vez más asociaciones entre SNPs en genes relacionados con la inmunidad y los resultados inmunológicos. Estos resultados conducen a predecir eventos adversos de una vacuna, que es un propósito de la vacinómica. Los estudios sobre VACV continuarán contribuyendo a la comprensión de las interacciones huésped-patógeno y al desarrollo de una vacuna para otras enfermedades infecciosas y no infecciosas. Aquí, revisamos estudios sobre VACV, incluyendo nuestra investigación reciente sobre LC16m8, con un enfoque en el fenotipo y el genotipo, y discutimos direcciones futuras de investigación.