El extracto de CME contiene muchos compuestos bioactivos, principalmente cordycepin (CPN). Este estudio tuvo como objetivo investigar los posibles mecanismos subyacentes a la mejora de la lesión hepática aguda inducida por LPS en lechones mediante la suplementación con CME o CPN utilizando análisis multi-óhmicos. Veinticuatro lechones destetados fueron distribuidos aleatoriamente en 4 grupos (n = 6): los grupos control y LPS recibieron dietas básicas; los grupos CPN + LPS (CPN-LPS) y CME + LPS (CME-LPS) recibieron las dietas básicas suplementadas con CME o CPN. Los resultados mostraron que la suplementación con CPN o CME disminuyó significativamente el nivel de proteína C-reactiva (p < 0.05) y mejoró la patología del tejido hepático para prevenir la lesión hepática aguda después del tratamiento con LPS. En comparación con LPS, el análisis transcriptómico indicó que la suplementación con CPN downreguló significativamente las moléculas de adhesión celular, mientras que la suplementación con CME downreguló significativamente la regulación de mediadores inflamatorios de los canales TRP, las cascadas de complemento y coagulación, y la interacción citoquina-receptor de citoquina. Los resultados metabolómicos mostraron que la suplementación con CPN o CME redujo significativamente el biomarcador de enfermedad de bicyclo-prostaglandina E2, y aumentó los niveles de deoxiinosina y ácido 3-hidroxi-antranílico (p < 0.05). La combinación del transcriptoma y metaboloma ayudó a identificar dos metabolitos PC 34:2 y PC 36:0, que pueden estar asociados con la restauración de la morfología celular hepática. En conclusión, CPN y CME podrían atenuar la lesión hepática aguda inducida por LPS regulando genes y metabolitos relacionados con la inmunidad. Este estudio elucida el posible mecanismo protector de la suplementación con CPN o CME contra la lesión hepática aguda.