A pesar de la existencia de medicamentos antidiabéticos modernos, la diabetes sigue afectando a millones de personas en todo el mundo, con una alta tasa de mortalidad y discapacidad. Ha habido una búsqueda concertada de agentes medicinales naturales alternativos; la luteolina (LUT), una molécula polifenólica, podría ser una buena opción, tanto por su eficacia como por tener menos efectos secundarios en comparación con los medicamentos convencionales. Este estudio tiene como objetivo explorar el potencial antidiabético de la LUT en ratas diabéticas, inducidas por estreptozotocina (STZ; 50 mg/kg de peso corporal), de forma intraperitoneal. Se evaluaron los niveles de glucosa en sangre, la prueba de tolerancia a la glucosa oral (OGTT), el peso corporal, la hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c), el estado lipídico, las enzimas antioxidantes y las citoquinas. Además, se exploró su mecanismo de acción a través de acoplamiento molecular y simulaciones de dinámica molecular. La suplementación oral de LUT durante 21 días resultó en una disminución significativa de la glucosa en sangre, el estrés oxidativo y los niveles de citoquinas proinflamatorias, y moduló el perfil de hiperlipidemia. La LUT también mejoró los biomarcadores evaluados de función hepática y renal. Además, la LUT revirtió notablemente el daño a las células del páncreas, hígado y riñones. Además, el acoplamiento molecular y las simulaciones de dinámica molecular revelaron un excelente comportamiento antidiabético de la LUT. En conclusión, la investigación actual reveló que la LUT posee actividad antidiabética, a través de la reversión de la hiperlipidemia, el estrés oxidativo y el estado proinflamatorio en grupos diabéticos. Por lo tanto, la LUT podría ser un buen remedio para el manejo o tratamiento de la diabetes.