(1) Antecedentes: La evidencia sobre la asociación entre la contaminación del aire y el riesgo de exacerbaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es escasa e inconsistente. Nuestro objetivo fue analizar la asociación entre la exposición a largo plazo a partículas con un diámetro de menos de 2.5 um (PM) y dióxido de nitrógeno (NO) y la exacerbación de EPOC (EPOC-E) en Bogotá, Colombia. (2) Métodos: Realizamos un estudio de cohorte retrospectivo de 722 pacientes con EPOC en el programa AIREPOC de la Fundación Neumológica Colombiana entre 2018 y 2021. La exposición a PM y NO se estimó para las ubicaciones residenciales utilizando el método de regresión ponderada por distancia inversa al cuadrado (IDWR). Se calcularon las razones de riesgo (HR) para la primera EPOC-E durante el seguimiento utilizando modelos de Cox, ajustados por variables meteorológicas, demográficas y clínicas. (3) Resultados: La EPOC-E se asoció con la exposición a largo plazo a PM (HR: 1.03, IC 95%: 1.02-1.05) y NO (HR: 1.05, IC 95%: 1.03-1.07), controlando el efecto de la calidad de vida, el historial de EPOC-E, el volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV) pre-broncodilatador y la exposición a radiación solar. Se encontró una asociación entre EPOC-E y concentraciones >= 25 ug/m de NO (HR: 1.49, IC 95%: 1.12-1.98) pero no con concentraciones >= 15 ug/m de PM. (4) Conclusiones: Este estudio sugiere que las personas con EPOC expuestas a concentraciones más altas de PM y NO tienen un mayor riesgo de EPOC-E. La radiación solar también se asoció con un mayor riesgo de EPOC-E. Los resultados destacan la importancia de continuar los esfuerzos para reducir la contaminación del aire. Los pacientes con EPOC deben estar al tanto de los índices de calidad del aire y seguir las recomendaciones, así como participar en espacios de gobernanza del aire.