Los sulfonamidos alifáticos son una clase interesante de inhibidores de la anhidrasa carbónica (CAIs) que han demostrado ser efectivos para varios isoformas de anhidrasa carbónica (CA) involucradas en estados patológicos. Aquí informamos sobre las estructuras cristalográficas de hCA II en complejo con dos sulfonamidos alifáticos que incorporan anillos de cumarina, los cuales mostraron una buena inhibición y selectividad para esta isoforma. Aunque estas dos moléculas tienen una estructura química muy similar, diferenciándose solo en la sustitución de los dos átomos de hidrógeno alifáticos por dos átomos de flúor, adoptan un modo de unión significativamente diferente dentro del sitio activo de la enzima. Los cálculos teóricos de energía libre de unión, realizados para racionalizar estos datos, mostraron que un delicado equilibrio de efectos electrostáticos y estéricos modula las interacciones proteína-ligando. Los datos presentados aquí pueden ser utilizados de manera fructífera para el diseño racional de nuevas y efectivas moléculas inhibidoras específicas de isoenzimas.