Estudios recientes han mostrado una correlación entre la diarrea en lechones y la microbiota intestinal. Sin embargo, el mecanismo preciso por el cual los microorganismos intestinales y sus metabolitos influyen en la diarrea en lechones destetados sigue sin estar claro. Este estudio exploró las diferencias en la microbiota intestinal y los metabolitos asociados entre lechones destetados sanos y con diarrea utilizando análisis macrogenómicos y metabolómicos. Los resultados histomorfológicos mostraron que los lechones con diarrea tenían vellosidades yeyunales e ileales más cortas, algunas de las cuales estaban desprendidas, en comparación con los lechones sanos. También se observaron diferencias sustanciales en la diversidad microbiana intestinal y los metabolitos, siendo los principales organismos diferenciales que estaban fuertemente correlacionados con el estado del huésped. Las funciones microbianas, principalmente el metabolismo de carbohidratos, glicanos, lípidos y aminoácidos, así como las actividades enzimáticas relacionadas, fueron sustancialmente diferentes. Los principales metabolitos diferenciales fueron carnosina, ácido pantoténico (vitamina B), piridoxal, ácido metilimidazolacético, indol-3-acetaldehído y 5-hidroxiindolacético. Estos metabolitos estaban enriquecidos en el metabolismo de beta-alanina, histidina, triptófano y vitamina B, y en las vías de biosíntesis de pantotenato y CoA. Los análisis combinados macrogenómicos y metabolómicos revelaron que la carnosina, la vitamina B y el piridoxal estaban negativamente correlacionados con; el ácido metilimidazolacético, el indol-3-acetaldehído y el 5-hidroxiindolacético estaban positivamente correlacionados con. Mientras que la carnosina y la vitamina B5 estaban positivamente correlacionadas con, el 5-hidroxiindolacético estaba negativamente correlacionado. La disminución de la abundancia de y el aumento de la abundancia de y metabolitos relacionados probablemente contribuyan a la diarrea post-destete en lechones. Por lo tanto, la abundancia de y puede servir como marcadores potenciales para identificar y prevenir la diarrea en lechones post-destetados.