La terapia con el virus de la hepatitis C (VHC) reduce el riesgo de carcinoma hepatocelular (CHC). Se sabe poco sobre los factores que impulsan o preceden al CHC en personas tratadas. Los microARN (miARN) y los ARN largos no codificantes (lncARN) regulan la respuesta del huésped y la patogénesis de la enfermedad. Investigamos los niveles plasmáticos de estos ARN y marcadores séricos seleccionados antes, durante y después de la terapia con VHC, precediendo al CHC. De 187 pacientes con VHC tratados con DAA, donde se realizó un muestreo longitudinal de terapia en un momento sin diagnóstico de CHC, 9 fueron diagnosticados posteriormente con CHC dentro de los 2 años posteriores a la terapia. Se emparejaron con 7 pacientes no diagnosticados con CHC durante el mismo período de tiempo. Se realizó RNASeq en plasma, y se evaluaron los biomarcadores de inflamación en suero mediante ELISA. El diagnóstico de CHC fue 19 meses (6-28) después del inicio de la terapia en el grupo de CHC. 73 y 63 miARN se expresaron diferencialmente en la línea base (antes de la terapia DAA) y 12 semanas después de la terapia DAA comparando los grupos de CHC y no CHC. Varios lncARN mostraron expresión diferencial también. Varios supresores de miARN de vías relacionadas con el cáncer, lncARN y ARN cortos estabilizados derivados de ARNm estaban consistentemente ausentes en el plasma de pacientes que desarrollaron CHC. Los niveles de IP10 y MCP-1 en suero fueron más altos en el grupo de CHC 12 semanas después de la terapia, y distintos miARN se correlacionaron con IP10 y MCP-1. Finalmente, en un análisis enfocado de 8 miARN mejor asociados con CHC, observamos la expresión de mi576 y la correlación de mi-5189 con la expresión de un grupo selecto de ARNm de PBMC. Estos resultados son consistentes con la compleja interacción entre la regulación inmune mediada por ARN y la supresión del cáncer, notablemente sesgada 12 semanas después de la terapia, antes del diagnóstico de CHC.