(1) Antecedentes: Estudios epidemiológicos han identificado asociaciones entre la exposición a material particulado fino (PM) y ozono con enfermedades cardiovasculares; sin embargo, no existen estudios que vinculen la contaminación del aire ambiental y la enfermedad arterial coronaria prematura (pCAD) en América Latina. (2) Métodos: Nuestro estudio fue un análisis de casos y controles anidado en el estudio mexicano de Genética de la Enfermedad Aterosclerótica (GEA). Incluimos a 1615 participantes (869 controles y 746 pacientes con pCAD), reclutados en el Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez desde junio de 2008 hasta enero de 2013. Definimos pCAD como antecedentes de infarto de miocardio, angioplastia, cirugía de revascularización o estenosis coronaria > 50% diagnosticada antes de los 55 años en hombres y 65 años en mujeres. Los controles eran individuos sanos sin antecedentes personales o familiares de pCAD y con calcificación arterial coronaria igual a cero. Se utilizaron mediciones horarias de ozono y PM del Sistema de Monitoreo Atmosférico en la Ciudad de México (SIMAT) para calcular la exposición anual a ozono y PM en los participantes del estudio. (3) Resultados: Cada aumento de 1 ppb en ozono en promedios de 1 año, 2 años, 3 años y 5 años se asoció significativamente con mayores probabilidades (OR = 1.10; IC 95%: 1.03-1.18; OR = 1.17; IC 95%: 1.05-1.30; OR = 1.18; IC 95%: 1.05-1.33, y OR = 1.13; IC 95%: 1.04-1.23, respectivamente) de pCAD. Observamos un mayor riesgo de pCAD por cada aumento de 5 ug/m solo para el promedio de 5 años de exposición a PM (OR = 2.75; IC 95%: 1.47-5.16), en comparación con los controles. (4) Conclusiones: La exposición al ozono en diferentes momentos y la exposición a PM a 5 años se asociaron con mayores probabilidades de pCAD. Nuestros resultados destacan la importancia de reducir la exposición a largo plazo a los niveles de contaminación del aire ambiental para disminuir la carga de enfermedades cardiovasculares en la Ciudad de México y otras áreas metropolitanas.