La enfermedad de la piel lumpy (LSD), que es causada por el LSDV, es una enfermedad bovina contagiosa que ha impactado significativamente la industria global del ganado. Para elucidar las respuestas inmunitarias diferenciales y los perfiles de microbiota intestinal en el ganado provocados por cepas vivas e inactivadas, este estudio analizó comparativamente las respuestas inmunitarias integradas inducidas por vacunas de viruela caprina atenuadas y inactivadas. Se examinaron las alteraciones en la microbiota intestinal tras la vacunación como una nueva perspectiva para explorar posibles efectos secundarios de la vacuna o mecanismos sinérgicos. Además, se evaluaron simultáneamente los títulos de anticuerpos, los conteos sanguíneos completos y los parámetros bioquímicos séricos. Los resultados demostraron que, en comparación con la vacuna atenuada viva, la vacuna inactivada provocó una respuesta de anticuerpos más duradera y estable, manteniendo títulos de anticuerpos específicos más altos. Además, la vacuna inactivada indujo cambios más pronunciados en la estructura de la comunidad microbiana intestinal a nivel de filo. Estos hallazgos proporcionan una base científica para optimizar los protocolos de inmunización contra LSD en la industria del ganado.