El cambio climático está afectando los recursos hídricos en el sureste de España, y esto afecta principalmente a la agricultura de regadío. En este contexto, la desalinización del agua de mar es una estrategia adaptativa que ha proporcionado asignaciones de agua crecientes a la agricultura durante la última década, para reemplazar los recursos convencionales en disminución. Los agricultores están preocupados por los efectos agronómicos de esta sustitución y sus consecuencias económicas. Este estudio se centra en los posibles impactos agronómicos de la sustitución progresiva del agua de riego del trasvase Tajo-Segura (TST) por agua de mar desalinizada (DSW) en los principales cultivos del sureste de España. Con ese fin, se seleccionaron y analizaron cinco preocupaciones agronómicas principales bajo tres escenarios de suministro de agua utilizando tasas crecientes de DSW (0, 50 y 100%). Los resultados indicaron que, además de otras consideraciones económicas o ambientales, existen aspectos agronómicos suficientemente relevantes que deben tenerse en cuenta al reemplazar el suministro de TST con DSW. Este estudio evidencia los riesgos de fitotoxicidad y alcalinización del suelo, debido al aumento de la concentración de boro y al desequilibrio entre cationes monovalentes y divalentes en el DSW, respectivamente, y también un ligero aumento en el costo de los fertilizantes. Además, el efecto de salinidad del agua de riego en la producción y los requisitos totales de riego fue insignificante, ya que ambas fuentes de agua presentan una salinidad suficientemente baja. Los efectos perjudiciales se mitigaron bajo un escenario de reemplazo parcial, por lo que el uso combinado de DSW con recursos convencionales parece la opción más recomendable para su gestión agrícola, en lugar de regar solo con DSW.