El calentamiento del océano puede causar lesiones y muerte en mejillones y se cree que es una de las principales razones de las extensas muertes de poblaciones de mejillones en todo el mundo. Sin embargo, los procesos biológicos mediante los cuales los mejillones responden al estrés térmico aún no están claros. En este estudio, realizamos un análisis de la actividad enzimática y la proteómica basada en TMT en el tejido de la glándula digestiva después de la exposición a altas temperaturas. Nuestros resultados mostraron que las actividades de la superóxido dismutasa, la fosfatasa ácida, la lactato deshidrogenasa y el contenido celular de lisozima cambiaron significativamente en respuesta al estrés térmico. Además, muchas proteínas expresadas diferencialmente involucradas en la digestión y absorción de nutrientes, p53, MAPK, apoptosis y metabolismo energético se activaron después del estrés térmico. Estos resultados sugieren que pueden responder al estrés térmico a través del sistema antioxidante, el sistema inmunológico y la respiración anaeróbica. Adicionalmente, pueden utilizar grasa, leucina e isoleucina para satisfacer los requerimientos energéticos bajo estrés térmico alto a través de la vía del ciclo del ácido tricarboxílico. Estos hallazgos proporcionan una referencia útil para una mayor exploración del mecanismo de respuesta al estrés térmico en moluscos marinos.