La disfunción del adaptador que contiene el dominio WW con hélice enrollada, el gen subyace a un raro trastorno autosómico dominante, el síndrome de DeSanto-Shinawi (DESSH). El DESSH se asocia con dismorfia facial, hipotonía y alteraciones cognitivas, incluyendo el trastorno por déficit de atención e hiperactividad y el autismo. Cómo se localiza y funciona la proteína WAC en las células neuronales es fundamental para entender su papel durante el desarrollo. Para comprender el papel del genotipo-fenotipo de WAC, desarrollamos una base de conocimientos sobre la expresión de WAC, evolución, genómica humana y análisis estructural/motivo combinado con eliminaciones de dominios de proteínas humanas para evaluar cómo los dominios conservados guían la distribución celular. Luego, evaluamos la localización en un tipo celular implicado en DESSH, las neuronas GABAérgicas corticales. WAC contiene aminoácidos cargados conservados, señales de fosforilación y motivos nucleares enriquecidos, lo que sugiere un papel en la señalización celular y la transcripción génica. Se encuentran variantes humanas de DESSH dentro de estas regiones. También descubrimos y probamos un dominio de localización nuclear que impacta la distribución celular de la proteína. Estos datos proporcionan nuevas perspectivas sobre los posibles roles de este gen crítico para el desarrollo, estableciendo una plataforma para evaluar más estudios traslacionales, incluyendo el cribado de variantes genéticas de cambio de sentido. Además, estos estudios son esenciales para entender el papel de las variantes humanas en fenotipos neurológicos más diversos, incluyendo el trastorno del espectro autista.