Actualmente, el mundo está bajo el impacto de la pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) causada por el SARS-CoV-2. La falta de terapias efectivas y seguras ha presionado a la comunidad científica para desarrollar nuevas terapias capaces de aliviar y detener esta pandemia. En el estudio presentado, se aplicaron acoplamiento molecular, propiedades ADME y simulación dinámica molecular (MD) de átomos completos, junto con dos agentes antivirales estándar (lopinavir y benzopurpurin-4B), para investigar 15 compuestos naturales de sesterterpenos escalaranes, purificados de la esponja marina del Mar Rojo, como posibles inhibidores de doble objetivo para COVID-19. Tras un acoplamiento en múltiples pasos dentro de las cavidades de la proteasa principal de COVID-19 y la endorribonucleasa Nsp15, nueve compuestos prometedores similares a fármacos mostraron puntuaciones de acoplamiento más altas, así como mejores interacciones con los residuos cruciales del objetivo que las de los ligandos de referencia. Se predijo que los compuestos, , , y , suprimirían simultáneamente la actividad de los dos objetivos de COVID-19. El comportamiento dinámico de las moléculas mejor acopladas, los compuestos y , dentro de los bolsillos del objetivo de COVID-19 mostró una estabilidad sustancial de los complejos ligando-proteína, como se presentó a través de varios parámetros de simulación MD. Además, las energías de unión libre calculadas a partir de la simulación MD ilustraron una afinidad de unión significativa del ligando hacia los respectivos bolsillos del objetivo. Todos los hallazgos proporcionados apoyaron la utilidad de los sesterterpenos basados en escalaranes, particularmente los compuestos y , como candidatos prometedores que guían el desarrollo de terapias efectivas contra el SARS-CoV-2.