Antecedentes: La infección del bolsillo subcutáneo es una morbilidad común asociada con la integración de dispositivos electrónicos implantables cardíacos (CIED). Se ha desarrollado un nuevo bioenvoltorio de CIED que libera antibióticos como medida profiláctica para mitigar la infección y la erosión de la piel causadas por la migración del dispositivo. Este estudio investigó las propiedades regulatorias del envoltorio en la formación de cicatrices y la vascularización. Métodos: Se sembraron fibroblastos en plástico (n = 6) o en matriz extracelular de submucosa de intestino delgado (SIS-ECM) (n = 6) durante 24 h. Los medios de cultivo se analizaron en busca de proteínas proangiogénicas y proinflamatorias mediante multiplex. Se implantó aleatoriamente sham (n = 8) o SIS-ECM (n = 8) en el bolsillo subcutáneo dorsal de ratones. Los implantes se extirparon en el día 7, se cultivaron durante 24 h y se analizaron los medios. Se implantaron modelos de conejo con polímero sintético HDPE (n = 12) o SIS-ECM (n = 11). Los tratamientos se extirparon en las semanas 2, 10 y 26 y luego se tiñeron para su análisis. Resultados: SIS-ECM aumentó significativamente la liberación paracrina de factores proangiogénicos y proinflamatorios por parte de los fibroblastos, como VEGF-A (< 0.05) e IL-6 (< 0.05) en comparación con el plástico. El tejido murino que interactuó con SIS-ECM liberó significativamente más proteínas angiogénicas como VEGF-A (< 0.05) que el sham. El análisis histológico del tejido subcutáneo de conejo reveló un nivel decreciente de inflamación y fibrosis con el tiempo con SIS-ECM. Conclusiones: El bioenvoltorio de CIED provocó señalización paracrina proangiogénica y redujo la respuesta fibrotica en fibroblastos y modelos animales. La traducción clínica del bioenvoltorio de CIED como un complemento a la práctica profiláctica regular puede ser justificada en el futuro.