Aunque el 17beta-estradiol (E2) puede ser sintetizado localmente en el cerebro, el impacto del E2 derivado del cerebro (BDE2) en la neurogénesis con el envejecimiento es en gran medida incierto. En este estudio, examinamos las células madre neurales del hipocampo, la neurogénesis y la gliogénesis de ratas hembras de 1, 3, 6, 14 y 18 meses (Mon). También se emplearon ratas knockout neuronales del prosencéfalo (FBN-ARO-KO) y ratas tratadas con letrozol. Demostramos que (1) el número de células madre neurales disminuyó con la edad de 14 meses, y la diferenciación de astrocitos y microglía aumentó notablemente y mostró una activación excesiva. Las ratas KO mostraron disminuciones en el subtipo A2 de astrocitos y un aumento en el subtipo A1 a los 18 meses; (2) la neurogénesis cayó drásticamente desde la edad de 1 mes; (3) KO suprimió la neurogénesis del giro dentado (DG) a los 1, 6 y 18 meses. Además, el tratamiento con KO y letrozol llevó a una disminución de la neurogénesis a la edad de 1 mes, en comparación con los controles WT emparejados por edad; (4) FBN-ARO-KO inhibió la activación de CREB-BDNF y disminuyó los niveles de proteínas de neurofilamento, espinofilina y PSD95. Notablemente, el aprendizaje y la memoria espacial dependientes del hipocampo se vieron afectados en ratas KO juveniles (1 mes) y adultas (6 meses). En conjunto, demostramos que BDE2 desempeña un papel fundamental en la neurogénesis hipocampal, así como en el aprendizaje y la memoria durante el envejecimiento femenino, especialmente en la juventud y la mediana edad.