El estrés térmico típicamente suprime la inmunidad sistémica en los peces; sin embargo, sus efectos en el cerebro, un órgano tradicionalmente considerado como privilegiado inmunológicamente, siguen siendo inciertos. En este estudio, realizamos un examen histopatológico y un análisis de RNA-seq en los cerebros de juveniles de lubina de boca ancha expuestos a temperaturas del agua de control (28 grados C) y elevadas (36.5 grados C) durante 8 semanas. El análisis histológico reveló cambios citoarquitectónicos y patológicos distintos en regiones específicas del cerebro. El análisis de RNA-seq identificó un total de 1240 genes expresados diferencialmente, con 22 genes de proteínas de choque térmico mostrando una notable regulación positiva. Los genes asociados al sistema inmunológico emergieron como la categoría más afectada. El análisis de enriquecimiento de conjuntos de genes (GSEA) basado en las anotaciones de rutas de la Enciclopedia de Genes y Genomas de Kyoto (KEGG) reveló que los genes regulados al alza estaban enriquecidos en rutas relacionadas con la inmunidad, incluyendo la ruta de señalización de receptores tipo NOD (NLR), la ruta de señalización de receptores tipo Toll (TLR) y la ruta de detección de ADN citosólico. Además, los niveles de apoptosis y necroptosis aumentaron moderadamente. El GSEA basado en términos de Ontología de Genes (GO) indicó que los genes regulados a la baja estaban principalmente asociados con la división celular. El análisis de interacción proteína-proteína (PPI) y el análisis de agrupamiento identificaron 41 genes centrales en los tres principales grupos, abarcando aquellos relacionados con la segregación de cromosomas nucleares, la biogénesis de ribosomas y la respuesta al estrés. La inhibición de genes involucrados en la segregación de cromosomas nucleares puede interrumpir la homeostasis celular al afectar significativamente la dinámica de los microtúbulos. En contraste, los genes asociados con la biogénesis de ribosomas y la respuesta al estrés fueron regulados al alza, lo que podría contrarrestar los efectos adversos causados por el estrés térmico a largo plazo. Proponemos que la activación inmune específica del cerebro, particularmente a través de las rutas de señalización NLR y TLR, actúa como una estrategia compensatoria para contrarrestar la muerte celular inducida por el calor, revelando así un nuevo eje de adaptación neuro-inmunológica.