La salinización de los ecosistemas de agua dulce es un problema global urgente. Los cambios en la salinidad pueden ejercer una presión severa sobre los animales acuáticos y poner en peligro su supervivencia. Es una especie valiosa de acuicultura de agua dulce que exhibe cierto grado de tolerancia a la salinidad, lo que la convierte en un excelente modelo de investigación para especies de acuicultura de agua dulce que enfrentan estrés por salinidad. En el presente estudio, los cangrejos de río fueron expuestos a condiciones de baja sal (6 ppt) y alta sal (18 ppt). Los organismos fueron monitoreados continuamente a las 6, 24 y 72 horas utilizando RNA-Seq para investigar los mecanismos de resistencia al estrés salino. El análisis del transcriptoma reveló que los cangrejos de río respondieron al estrés por salinidad con numerosos genes expresados diferencialmente, y la mayoría de los genes de expresión diferencial se observaron en el grupo de alta salinidad durante 24 horas. Los análisis de enriquecimiento de GO y KEGG indicaron que las vías metabólicas eran las principales vías de respuesta en los cangrejos de río bajo estrés por salinidad. Esto sugiere que los cangrejos de río pueden utilizar vías metabólicas para compensar la pérdida de energía causada por el estrés osmótico. Además, el análisis de expresión génica reveló la expresión diferencial de genes relacionados con vías inmunitarias y antioxidantes bajo estrés por salinidad, lo que implica que el estrés por salinidad induce trastornos inmunitarios en los cangrejos de río. Más genes relacionados con la proliferación celular, diferenciación y apoptosis, como las vías de señalización Foxo, Wnt, Hippo y Notch, respondieron al estrés por alta salinidad. Esto sugiere que regular el ciclo de replicación celular y acelerar la apoptosis puede ser necesario para que los cangrejos de río enfrenten el estrés por alta salinidad. Además, identificamos 36 genes de la familia transportadora de solutos (SLC) relacionados con el transporte de iones, describiendo posibles mecanismos de intercambio de iones en los cangrejos de río bajo estrés por salinidad. Estos hallazgos tienen como objetivo establecer una base para comprender las respuestas de los crustáceos al estrés por salinidad y sus mecanismos osmorreguladores.