Nuestro estudio tuvo como objetivo elucidar los mecanismos detrás de la interacción entre los cristales de oxalato de calcio (CaOx) y las células epiteliales tubulares renales a través del análisis de secuenciación del transcriptoma. Las células HK-2 fueron estimuladas con o sin cristales de monohidrato de CaOx y sometidas a RNA-seq para evaluar los efectos de los cristales de CaOx en los cambios de expresión génica, vías clave y jugadores moleculares durante esta interacción. Se identificaron un total de 629 genes diferencialmente expresados (DEGs) entre el grupo de control y el grupo experimental, con 491 genes regulados al alza y 138 regulados a la baja. El análisis de enriquecimiento funcional indicó que los DEGs estaban significativamente asociados con el estrés del retículo endoplásmico (ERS) y la respuesta a proteínas no plegadas. Para validar nuestros hallazgos, comparamos nuestros resultados con el conjunto de datos público GSE73680 y confirmamos la mayor expresión de dos DEGs relacionados con el ERS, CHAC1 y FGF21, en tejidos papilares renales de pacientes con piedras de CaOx. En conjunto, estos hallazgos sugieren que el ERS desempeña un papel crucial en la interacción cristal-célula y destacan el potencial para desarrollar estrategias terapéuticas destinadas a reducir la formación de piedras de CaOx al dirigirse a moléculas y vías relacionadas con el ERS.