La restricción del crecimiento intrauterino (RCIU) en lechones está asociada con una alta tasa de morbilidad y mortalidad después del nacimiento debido a disfunción intestinal, y los mecanismos subyacentes siguen siendo poco comprendidos. Este estudio seleccionó seis pares de lechones machos recién nacidos con RCIU y lechones recién nacidos de peso normal (Large White x Landrace) para investigar las diferencias en la estructura intestinal y las funciones digestivas, el estrés del retículo endoplásmico intestinal y la apoptosis, la función de barrera intestinal y la respuesta inflamatoria. Los resultados mostraron que la RCIU redujo significativamente la altura de las vellosidades yeyunales (p < 0.05) y la relación altura de vellosidad a profundidad de criptas (p = 0.05) en lechones neonatales. Además, las microvellosidades en el yeyuno de lechones neonatales con RCIU eran más cortas que las de lechones de peso normal, y se observaron hinchazón de las mitocondrias y expansión del retículo endoplásmico. La RCIU también redujo significativamente los niveles de glucosa en suero y lactasa (p < 0.05) mientras que aumentó significativamente los niveles de ARNm de yeyuno (p < 0.05), así como los niveles de proteína GRP78 en lechones neonatales (p < 0.05). Estos hallazgos sugieren que la RCIU deteriora la estructura intestinal y la función de barrera en lechones recién nacidos al aumentar las respuestas inflamatorias intestinales, activar el estrés del retículo endoplásmico intestinal y las vías de señalización relacionadas con la respuesta a proteínas mal plegadas, induciendo así la apoptosis relacionada con el estrés del retículo endoplásmico.