Es bien conocido que la disfunción del hierro hepático, que es perjudicial para la salud, puede ser causada por el estrés. El objetivo del estudio fue evaluar el estrés variable crónico (EVC) en el daño hepático, la deposición de hierro ferroso hepático y su mecanismo regulador molecular en ratas. Ratas Sprague Dawley de siete semanas de edad fueron divididas aleatoriamente en dos grupos: un grupo de control (Con) y un grupo de EVC. El EVC reduce el peso corporal, pero aumenta la relación peso del hígado/peso corporal. La exposición de las ratas al EVC aumentó los niveles de aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina (ALP) y malondialdehído hepático (MDA), pero disminuyó la actividad de la glutatión peroxidasa (GSH-Px), lo que resultó en daño hepático. El EVC redujo la cantidad total de contenido de hierro hepático, pero indujo la acumulación de Fe(II) hepático. El EVC reguló al alza la expresión del receptor de transferrina 1 (TFR1) y la proteína similar a ZRT/IRT 14 (ZIP14), pero reguló a la baja la ferritina y los miembros de la familia miR-181. Además, se encontró que la expresión de la familia miR-181 regula la expresión de ZIP14 en células HEK-293T mediante el sistema de reportero de luciferasa dual. Estos resultados indican que el EVC resulta en daño hepático e induce la acumulación de Fe(II) hepático, lo cual está estrechamente asociado con la regulación al alza de la expresión de ZIP14 a través de la vía de la familia miR-181.