El factor nuclear (derivado de eritroides 2)-like 2 (NRF2), conocido como un regulador maestro de la respuesta antioxidante en células mamíferas, se considera un objetivo potencial para la protección contra la radiación y la sensibilización en terapia contra el cáncer. Examinamos la respuesta de la señalización de NRF2 en fibroblastos pulmonares humanos normales WI-38 a la irradiación dirigida al núcleo mediante un microhaz de protones de 3.4 MeV. La irradiación dirigida al núcleo estimuló la acumulación de NRF2 en el núcleo y la expresión de su gen objetivo, la hemooxigenasa 1 (HO-1). La acumulación de NRF2 en el núcleo aumentó de 3 h a 12 h después de la irradiación con 500 protones. En el rango de 500 protones, un mayor número de protones resultó en una mayor acumulación de NRF2 en el núcleo. La activación de NRF2 con -butilhidroquinona redujo la formación de rupturas de doble cadena de ADN (DSB) en la irradiación dirigida al núcleo en un 15%. Además, se encontró fosforilación de ATM en la irradiación dirigida al núcleo. La inhibición de ATM con ku55933 previno la acumulación de NRF2 en el núcleo. Además, la irradiación dirigida al núcleo activó ERK 1/2, y la señalización ROS-ERK 1/2 reguló la acumulación de NRF2 en el núcleo. En conjunto, la señalización de NRF2 fue activada por la irradiación dirigida al núcleo y mitigó las DSB de ADN. El descubrimiento de ATM y ERK 1/2 como reguladores ascendentes de la señalización de NRF2 en células dirigidas al núcleo reveló nueva información sobre la protección contra la radiación.