Los efectos de los sistemas de monocultivo a largo plazo combinados con el clima en la estabilidad de los agregados de agua del suelo (WSA) y la fertilidad del suelo en la región kárstica del suroeste de China (KRSWC) no están claros. Nuestra investigación se llevó a cabo en la KRSWC, donde la producción de tabaco se caracteriza por una fertilización intensiva y un monocultivo continuo. Los campos de tabaco en el área de estudio tienen tipos de suelo similares y prácticas de fertilización y labranza y se extienden sobre una superficie de 11,500 km. Se recolectaron un total de 568 muestras de suelo superficial en 2021. La fertilidad del suelo se reflejó utilizando el índice de fertilidad del suelo (SFI), que se calculó utilizando el método de conjunto mínimo de datos con seis factores relacionados con la fertilidad del suelo, a saber, pH del suelo, materia orgánica del suelo, capacidad de intercambio catiónico, nitrógeno disponible, fósforo disponible y potasio disponible. Los resultados mostraron que el cultivo a largo plazo generalmente promovía los niveles de fertilidad del suelo y el contenido de WSA. WSA y SFI tenían patrones de distribución espacial inconsistentes probablemente debido a diferentes efectos impulsados por el clima. La variabilidad de WSA estaba controlada en gran medida por la precipitación (coeficiente de correlación de Spearman [r] = -0.49, < 0.01), mientras que la variabilidad de SFI estaba dominada principalmente por la temperatura (r = -0.36, < 0.01). Los niveles de SFI y WSA eran óptimos en condiciones de baja temperatura y precipitación y pobres en condiciones de alta temperatura y precipitación. Además, el cultivo a largo plazo podría aliviar los efectos negativos del clima en SFI y WSA en la KRSWC. Los resultados de este estudio podrían proporcionar información valiosa sobre estrategias de fertilización y adaptación al clima para los campos de tabaco en la KRSWC.