Los tratamientos contra el cáncer que utilizan fármacos que se asemejan a los bloques de construcción del ADN, conocidos como análogos de nucleótidos, que se insertan en el ADN y previenen la replicación, a menudo dejan de funcionar con el tiempo porque las células cancerosas se vuelven resistentes. Esta revisión explica cómo los cambios epigenéticos reversibles ayudan a las células cancerosas a evitar ser destruidas por estos fármacos. Estos cambios no alteran la secuencia del ADN, pero pueden activar o desactivar genes importantes. Describimos cómo las células cancerosas utilizan estos mecanismos para reparar el ADN dañado, expulsar fármacos de la célula o descomponerlos. Destacamos el papel de las proteínas de empaquetamiento del ADN (histonas), pequeñas moléculas de ARN y etiquetas químicas en el ADN que controlan cómo se comportan los genes. Comprender estos cambios es importante porque puede permitir a los clínicos re-sensibilizar tumores y hacer que sean sensibles al tratamiento nuevamente y prevenir recaídas. También exploramos nuevas terapias, incluidos fármacos y herramientas de edición genética, que apuntan a estos cambios epigenéticos para mejorar el éxito de la quimioterapia. Estos hallazgos podrían conducir a mejores resultados para los pacientes con cánceres difíciles de tratar, especialmente aquellos con cáncer de páncreas, colorrectal o de mama.