El envejecimiento cerebral en los mamíferos se caracteriza por cambios morfológicos y funcionales en las células neuronales. Macroscópicamente, este proceso, que conduce a una pérdida progresiva del volumen cerebral y un deterioro funcional, incluye déficits de memoria y de neuronas motoras, así como trastornos del comportamiento. Morfológicamente, el envejecimiento cerebral se asocia con neuronas y astrocitos envejecidos, que aparecen agrandados y aplanados, y que expresan una actividad de beta-galactosidasa dependiente del pH aumentada. Se consideran múltiples mecanismos como características de la senescencia celular in vitro, incluyendo la detención del ciclo celular, el aumento de la actividad lisosomal, el acortamiento de los telómeros, el estrés oxidativo y el daño en el ADN. Los marcadores más comunes para la identificación de la senescencia se identificaron en (i) proteínas implicadas en la detención del ciclo celular, como p16, p21 y p53, (ii) aumento de la masa lisosomal, y (iii) aumento de especies reactivas de oxígeno (ROS) y expresión del fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP). Finalmente, la autofagia disfuncional, un proceso que ocurre durante el envejecimiento, contribuye a alterar la homeostasis cerebral. Los cerebros de los mamíferos pueden ser estudiados a niveles celulares y subcelulares para elucidar los mecanismos en la base de los trastornos relacionados con la edad y degenerativos. El objetivo de esta revisión es resumir y actualizar el conocimiento más reciente sobre el envejecimiento cerebral a través de un enfoque comparativo, donde se consideran similitudes y diferencias en algunas especies de mamíferos.