La evidencia actual sugiere que el corazón desempeña un papel importante en la regulación de la homeostasis lipídica sistémica, y la obesidad inducida por una dieta alta en grasas (HFD) es una de las principales causas de enfermedades cardiovasculares, aunque se conoce poco sobre los mecanismos específicos involucrados. Se ha informado que el entrenamiento físico puede mejorar el metabolismo lipídico anormal y la disfunción cardíaca inducida por dietas altas en grasas; sin embargo, los mecanismos moleculares aún no se comprenden. En el presente estudio, para explorar la relación entre el entrenamiento físico y el corazón en moscas HFD y los posibles mecanismos por los cuales el entrenamiento físico afecta a las moscas HFD, se seleccionó como organismo modelo y se utilizó el sistema GAL4/UAS para silenciar específicamente el gen objetivo. Los experimentos revelaron que las moscas alimentadas con HFD mostraron cambios en el peso corporal, aumento de triglicéridos (TG) y contractilidad cardíaca desregulada, consistente con las observaciones en mamíferos. Curiosamente, la inhibición de la expresión cardíaca redujo el daño cardíaco inducido por HFD y mitigó el aumento de triglicéridos. Estudios adicionales mostraron que en HFD +, HFD + y HFD +, la regulación a la baja de la expresión cardíaca inducida por HFD fue tratada por el entrenamiento físico y la capacidad de beta-oxidación mitocondrial en los cardiomiocitos se revirtió. En general, el silenciamiento en el corazón previno un aumento en los niveles sistémicos de TG y protegió la contractilidad cardíaca del daño causado por HFD, similar a los hallazgos observados después del entrenamiento físico. Además, el entrenamiento físico aumentó la disminución de la expresión cardíaca inducida por HFD. Se observaron aumentos en la expresión de Had1 y Acox3, consistente con los cambios en la expresión cardíaca.