La artritis reumatoide (AR) es un trastorno autoinmunitario crónico que conduce a una inflamación articular progresiva y agresiva. El proceso de la enfermedad se caracteriza por la activación de macrófagos, que luego liberan factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) e interleucina-1beta (IL-1beta), acelerando el daño tisular. Abordar el daño tisular es un objetivo crucial en el tratamiento de la AR. En este estudio, se construyó un sistema de entrega de fármacos de DNA tetraédrico/respuesta al pH dirigido a macrófagos cargando metotrexato (MTX) en un dúplex de DNA. El MTX se utilizó como modelo de fármaco, y un tetraedro de DNA de respuesta al pH (TET) se utilizó como portador del fármaco, que fue modificado con ácido hialurónico (HA) para dirigirse a los macrófagos. El objetivo de este estudio fue evaluar el potencial del TET como un portador de fármacos efectivo para el tratamiento de la AR. Sobre esta base, preparamos con éxito TETs cargados con MTX, y los ensayos in vitro mostraron que el tratamiento MTX-TET podría dirigirse con éxito a los macrófagos e inducir a los macrófagos a polarizarse al fenotipo M1. Al mismo tiempo, también inyectamos MTX-TET por vía intravenosa en ratones modelo de artritis inducida por colágeno (CIA), y el enrojecimiento y la hinchazón de las patas de los ratones se aliviaron significativamente, demostrando que el MTX-TET podría dirigirse con éxito a las articulaciones inflamadas y liberar MTX para tratar la hinchazón articular. Además, los resultados histoquímicos mostraron que el MTX-TET podría reducir la sinovitis y la hinchazón articular en ratones CIA, reducir el nivel de factores inflamatorios in vivo y mejorar el estado de la enfermedad mientras se mantenía un buen perfil de biosalubridad. Este estudio mostró que el tratamiento MTX-TET tiene efectos terapéuticos beneficiosos en la AR, proporcionando una nueva estrategia para el tratamiento clínico de la AR.