Un declive en la formación de la memoria a largo plazo (MLP) es una característica común del proceso de envejecimiento normal, que corresponde con la expresión anormal de genes relacionados con la memoria en el hipocampo envejecido. La modulación epigenética de la estructura de la cromatina es necesaria para el control transcripcional adecuado de genes, como el factor neurotrófico derivado del cerebro, en el hipocampo durante la consolidación de nuevos recuerdos. Recientemente, ha surgido la opinión de que la regulación transcripcional aberrante de genes relacionados con la memoria puede reflejar un paisaje epigenético alterado dentro del hipocampo envejecido, resultando en déficits de memoria con el envejecimiento. Aquí, encontramos que los niveles de descanso en la base para la trimetilación de la histona H3 en la lisina 4 (H3K4me3) y la acetilación de la histona H3 en las lisinas 9 y 14 (H3K9,K14ac) estaban alterados en el hipocampo envejecido en comparación con los niveles en el hipocampo de ratas jóvenes adultas. Curiosamente, el aprendizaje de objetos no logró aumentar los niveles dependientes de la actividad de H3K4me3 y la dimetilación de la histona H3 en la lisina 9 (H3K9me2) en el hipocampo de adultos envejecidos en comparación con los jóvenes adultos. El tratamiento con el inhibidor de la desmetilasa de histonas LSD-1, t-PCP, aumentó los niveles de H3K4me3 y H3K9,K14ac en reposo en el hipocampo de jóvenes adultos, mientras que las ratas jóvenes adultas mostraron déficits de memoria similares a los observados en ratas envejecidas. Después de la enriquecimiento ambiental (EA), encontramos que el aprendizaje de objetos indujo aumentos en los niveles de H3K4me3 alrededor de la región del gen, pero no de la región del gen, en el hipocampo envejecido y rescató los déficits de memoria en adultos envejecidos. En conjunto, estos resultados sugieren que los niveles de metilación de lisina de histonas están regulados anormalmente en el hipocampo envejecido e identifican la metilación de lisina de histonas como un mecanismo transcripcional mediante el cual la EA puede servir para restaurar la formación de memoria con el envejecimiento.