Las malas hierbas son un componente permanente de los ecosistemas antropogénicos. Requieren un control estricto para evitar la acumulación de sus semillas de larga duración en el suelo. Con una alta infestación de cultivos, muchos elementos de las tecnologías de producción agrícola (fertilización, variedades productivas, estimuladores de crecimiento, etc.) resultan prácticamente irrelevantes debido a las altas pérdidas de rendimiento. El uso intensivo de herbicidas químicos (HC) ha llevado a consecuencias indeseables: contaminación del suelo y aguas residuales, acumulación de sus residuos en el cultivo y la aparición de poblaciones de malas hierbas resistentes a los HC. En este sentido, el desarrollo de HC ecológicos con nuevos mecanismos de acción es relevante. Las fitotoxinas naturales de origen vegetal o microbiano pueden explorarse directamente en formulaciones herbicidas (HC bioracionales) o indirectamente como andamios para HC derivados de la naturaleza. Esta revisión considera (1) las principales tendencias actuales en el desarrollo de HC que pueden ser importantes para la mejora de los herbicidas bioracionales; (2) los avances en el desarrollo y la aplicación práctica de compuestos naturales para el control de malas hierbas; (3) el uso de fitotoxinas como prototipos de herbicidas sintéticos. Algunos enfoques modernos, como los métodos computacionales de cribado virtual y diseño de moléculas herbicidas, el desarrollo de formulaciones modernas y la determinación de objetivos moleculares, se destacan como cruciales para hacer que la exploración de compuestos naturales sea más efectiva.