La fusión virus-célula es el principal medio por el cual el virus de la inmunodeficiencia humana-1 (VIH-1) entrega su material genético al huésped de células T humanas. La fusión es mediada en gran parte por la glicoproteína viral 41 (gp41), que avanza a través de cuatro estados conformacionales distintos: () nativo, () intermedio pre-hairpin, () activo de fusión (fusogénico) y () post-fusión. El intermedio pre-hairpin es un paso particularmente atractivo para la intervención terapéutica dado que los dominios de repetición heptad N-terminal (NHR) y C-terminal (CHR) de gp41 están expuestos de manera transitoria antes de la formación de un paquete de seis hélices requerido para la fusión. La mayoría de los inhibidores basados en péptidos, incluido el fármaco aprobado por la FDA T20, apuntan al intermedio y hay esfuerzos significativos para desarrollar alternativas de pequeñas moléculas. Aquí, revisamos los enfoques actuales para estudiar las interacciones de los inhibidores con gp41, con énfasis en métodos de modelado computacional a nivel atómico, incluidos la dinámica molecular, el análisis de energía libre y el acoplamiento. El modelado atomístico proporciona un nivel único de detalle estructural y energético, complementario a los enfoques experimentales, que será importante para el diseño de mejores fármacos anti-VIH de próxima generación.