La identificación y caracterización de cambios genómicos (variantes) que pueden llevar a enfermedades humanas es uno de los objetivos centrales de la investigación biomédica. La generación de catálogos de variantes genéticas que tienen un impacto en enfermedades específicas es la base de la Medicina Personalizada, donde los diagnósticos y protocolos de tratamiento se seleccionan según el perfil de cada paciente. En este contexto, el estudio de enfermedades complejas, como la diabetes tipo 2 o alteraciones cardiovasculares, es fundamental. Sin embargo, estas enfermedades resultan de la combinación de múltiples factores genéticos y ambientales, lo que hace que el descubrimiento de variantes causales sea particularmente desafiante a nivel estadístico y computacional. Los Estudios de Asociación del Genoma Completo (GWAS), que se basan en el análisis estadístico de las frecuencias de variantes genéticas entre individuos no enfermos y enfermos, han tenido éxito en encontrar variantes genéticas asociadas a enfermedades específicas o rasgos fenotípicos. Pero la metodología de GWAS es limitada al considerar aspectos genéticos importantes de la enfermedad y aún no ha dado lugar a una traducción significativa a la práctica clínica. Esta revisión presenta una perspectiva sobre el estudio de la relación entre la genética y fenotipos complejos. Primero presentamos una visión general de los métodos estadísticos pasados y actuales utilizados en el campo. A continuación, discutimos las prácticas actuales y sus principales limitaciones. Finalmente, describimos los desafíos abiertos que permanecen y que podrían beneficiarse enormemente de futuros desarrollos matemáticos.