La senescencia celular, uno de los sellos distintivos del envejecimiento, se refiere a la detención permanente del ciclo celular y se acelera durante el proceso de envejecimiento. El ginseng negro (BG), preparado mediante un proceso de vapor y secado repetido nueve veces a partir de ginseng fresco (C.A. Meyer), está ganando atención en la medicina herbal debido a sus beneficios fisiológicos contra las especies reactivas de oxígeno (ROS), la inflamación y la oncogénesis, que son señales comunes para inducir el envejecimiento. Sin embargo, cuáles nodos clave en el proceso de senescencia celular son regulados por la suplementación con BG aún no se ha elucidado. En este estudio, investigamos los efectos del BG en la senescencia celular utilizando modelos in vitro y de ratones envejecidos. Los fibroblastos embrionarios primarios de ratón (MEFs) tratados con BG en los que se desencadenó la senescencia por radiación ionizante (IR) expresaron menos células positivas para la beta-galactosidasa asociada a la senescencia (SA-beta-gal). En nuestro estudio con ratones envejecidos (18 meses de edad), la suplementación con BG (300 mg/kg) durante 4 semanas alteró los genes hepáticos involucrados en el proceso de envejecimiento. Además, encontramos que la suplementación con BG downreguló los genes inflamatorios relacionados con la edad, especialmente en el sistema del complemento. Basándonos en esta observación, demostramos que la suplementación con BG condujo a una menor activación de la vía canónica de senescencia, dependiente de p53, p21 y p16, en múltiples órganos metabólicos como el hígado, el músculo esquelético y el tejido adiposo blanco. Por lo tanto, sugerimos que el BG es un candidato senolítico potencial que retrasa la senescencia celular.