Las células del cáncer de mama triple negativo (TNBC) a menudo son resistentes a la apoptosis mediada por FAS (CD95), pero los mecanismos moleculares subyacentes no se comprenden completamente aún. Notablemente, la expresión de la proteína transmembrana tipo II, CD74, está correlacionada con formas de cáncer resistentes a la quimioterapia y más invasivas a través de mecanismos desconocidos. Aquí, analizamos el patrón de expresión génica de pacientes con cáncer y/o modelos de xenoinjertos derivados de pacientes (PDX) y encontramos que los niveles de ARNm y proteína de CD74 están altamente expresados en TNBC y correlacionados con células madre cancerosas (CSCs) y propiedades de transición epitelial-mesenquimal (EMT). Mecanísticamente, encontramos que la activación de AKT es probablemente crítica para mantener la expresión de CD74 y la estabilidad de la proteína para favorecer sus funciones oncogénicas. Fisiológicamente, el factor de crecimiento epidérmico (EGF) junto con CD74 podría activar la señalización de AKT, probablemente a través de la unión de AKT fosforilado (S473) a CD74, mientras que la inhibición de AKT podría afectar la estabilidad de CD74. También revelamos que CD74 se une a FAS e interfiere con la señalización intrínseca de la apoptosis mediada por FAS. Como tal, la selección del objetivo del complejo CD74/FAS utilizando el inhibidor de AKT junto con el péptido derivado de CD74 podría restaurar y activar sinérgicamente la apoptosis mediada por FAS. Por lo tanto, nuestro enfoque de movilizar las vías de apoptosis probablemente proporciona una justificación para el tratamiento de TNBC al dirigirse a los ejes CD74/FAS y CD74-AKT.